Даже при участившихся припадках, Минди не прекращала активно рабо-
тать. Она была вынуждена оставаться дома из-за опустошения и слабости от
многократных припадков.
Бензодиазепины и лечение беспокойства
До двадцатого века обычным способом предотвращения симптомов беспо-
койства был прием алкоголя, вероятно, старейший способ успокоения.
Вплоть до 1950-х годов беспокойство лечили солями брома (которые про-
даются без рецепта) и барбитуратами. Последние уменьшали симптомы беспо-
койства благодаря общему подавлению всех тканей тела, но более всего
центральной нервной и сердечно-сосудистой систем. В 1930-х гг. ученые
открыли, что использование бромидов имеет много побочных эффектов и мо-
жет вызывать токсическое отравление. Такие барбитураты, как фенобарби-
тал, использовались более часто в качестве транквилизаторов. Тем не ме-
нее, скоро стало очевидно, что они быстро развивают физическую зависи-
мость, и, отказавшиеся от их приема испытывают тяжелые последствия. В
результате, были сделаны попытки создать транквилизатор, эффективно ле-
чивший беспокойство, но не влиявший на физиологию. Первым в разработан-
ной группе небарбитуратных средств был мепробамат, но впоследствии выяс-
нилось, что и он имеет побочные эффекты. Поиски более безопасного транк-
вилизатора продолжались.
Развитие бензодиазепинов
В начале 1950-х годов, ученые из Лабораторий Роше синтезировали новую
группу соединений, названную бензодиазепинами. Тесты с этими препаратами
на животных показали успокаивающие и расслабляющие эффекты, похожие на
эффекты от барбитуратов. Дополнительной чертой группы соединений был эф-
фект "укрощения", наблюдавшийся у обезьян. Кроме того, интригующим мо-
ментом была низкая токсичность препаратов: смертельная доза была нас-
только велика, что ее трудно было достигнуть. Первый из бензодиазепинов
хлордиазепоксид (Librium) был изобретен в 1960-м году. За этим последо-
вало открытие более сильного его собрата дизепама (Valium) в 1963 году.
Эти два препарата быстро заняли лидирующее место на рынке лекарств от
беспокойства и бессонницы. К 1970-му году они были среди медицинских
"бестселлеров" в Америке. Более ста миллионов рецептов было выписано
только на одни бензодиазепины в 1975 году. Сегодня, по причине широко
распространенного беспокойства, связанного с зависимостью от этих препа-
ратов, их потребление заметно упало. Тем не менее, существует ряд новых
бензодиазепинов (см. Таблицу 7-1), которые находят активное применение.
Механизмы действия
Как уже отмечалось, депрессанты имеют множество особенностей. Алко-
голь, барбитураты, небарбитуратные успокоительные и, конечно, бензодиа-
зепины обладают похожим действием при эквивалентной дозировке. Кроме то-
го, между ними существует перекрестная толерантность. Они могут усили-
вать друг друга. Существует также перекрестная зависимость, так как со-
ответствующая доза любого депрессанта может использоваться для уменьше-
ния абстинентного синдрома, вызванного любым другим. Действительно, бен-
зодиазепины часто используются для смягчения последствий при отказе от
алкоголя. Таким образом, были получены достоверные доказательства об
общности механизма воздействия депрессантов. К началу 1970-х годов стали
накапливаться доказательства того, что GABA (гаммааминомасляная кисло-
та), главный затормаживающий нейромедиатор мозга, служит общим звеном.
Появилась проблема, так как не было прямого доказательства того, что ка-
кой-либо депрессант связывается с рецептором нейромедиатора GABA. Затем
в 1977 году две лаборатории, независимо друг от друга, сообщили об отк-
рытии связей бензодиазепинов с рецепторами, и было последовательно пока-
зано, что, являясь особыми для бензодиазепинов, эти рецепторы являются
также частью того, что называется GABA-бензодиазепиновым комплексом ре-
цепторов. По-видимому, обычная нервная задержка, вызываемая GABA, сильно
увеличивается, когда активизирован рецептор бензодиазепина. В дополне-
ние, было выяснено, что третий рецептор в системе отвечает за барбитура-
ты. То есть, барбитураты и бензодиазепины действуют путем увеличения
нервной задержки в GABA-системе, хотя и влияют на разные рецепторы.
Другим сенсационным открытием была разработка новых препаратов, явля-
ющихся антагонистами в бензодиазепиновых рецепторах. Эти препараты бло-
кируют эффекты бензодиазепинов, но и сами могут оказывать определенный
эффект. Этот эффект провоцировал конвульсии и беспокойство - симптомы,
противоположные действию бензодиазепинов. Например, при работе с соеди-
нением под названием FG-7142, было замечено, что он вызывал панические
припадки и тягу к насилию у трех пациентов, принявших препарат. Исследо-
вания на животных подтвердили утверждение, что FG-7142 вызывает страх
или беспокойство. Сегодня перспективные исследования с этим препаратом и
подобными ему соединениями могут раскрыть важные секреты нейрохимии бес-
покойства. В конце концов, рецепторы бензодиазепинов существуют в голов-
ном мозге с какой-то целью, и вряд ли они просто ждали в мозге открытия
бензодиазепинов. Более вероятно, что бензодиазепины имитируют какоето
естественное нейромедиаторное регулирование страха или беспокойства.
Когда бензодиазепины абсорбируются в желудке, процесс впитывания про-
исходит достаточно медленно и поэтому они имеют длительный срок
действия. Тем не менее, существуют значительные различия в продолжи-
тельности действия и эффектах различных бензодиазепинов, которые учиты-
ваются при назначении.
Таблица 7-2 показывает время, требуемое для метаболизма половины при-
нятой дозы некоторых широко используемых бензодиазепинов. Бензодиазепины
длительного действия, такие как Valium, рассматриваются как самые эффек-
тивные при стремлении поддержать постоянную дозировку препарата на дли-
тельный период, например, когда пациент страдает повышенным беспо-
койством. Бензодиазепины, имеющие короткий и умеренный срок действия,
более подходят при лечении бессонницы, когда желательно исчезновение эф-
фектов препарата к утру.
Таблица 7-2 Динамическая классификация бензодиазепинов
Тип Период растворения (в часах)
Долгий период растворения:
Флюразепам (Dalmane) 40-250
Диазепам (Valium) 30-200
Средний период растворения:
Алпразолам (Хапах) 6-20
Лоразепам (Ativan) 10-20
Оксазепам (Serax) 5-15
Короткий период растворения:
Триазолам (Halcion) 1,5-5
Психотерапевтическое использование бензодиазепинов
Существует ряд причин, определяющих коммерческий успех бензодиазепи-
нов. Первая: они эффективно помогают при беспокойстве и вызывают сон.
Действительно, бензодиазепины уникально эффективны в качестве транквили-
заторов. Правда, что они ослабляют беспокойство (что было доказано на
опытах с людьми и животными) при дозах, не вызывающих двигательные
расстройства (атаксию) и подавленность. Для животных действие транквили-
затора проверено на определении способности препарата уменьшать страх
перед наказанием (см. Главу 5). В ходе опытов крысы были приучены нажи-
мать на рычаг для получения поощрения в форме пищи и воды. Затем, в те-
чение определенного промежутка времени, нажатие рычага начинало сопро-
вождаться электрическим разрядом. В остальные отрезки времени электри-
ческий ток был отключен. Как правило, при наличии наказания за нажатие
рычага крысы нажимают его значительно реже. Когда уже натренированным
животным даются бензодиазепины, вероятность нажатия рычага при наличии
наказания возрастает почти до первоначального уровня при дозах, не меня-
ющих вероятность при отсутствии наказания. Клиническая эффективность
различных бензодиазепинов, наблюдавшаяся у человека, тесно связана с та-
кими эффектами, снижающими страх перед наказанием, и по этой причине об-
легчение наказания рассматривается как отличная построенная на животных
модель человеческого беспокойства. Фактически, новые успокоительные были
открыты с помощью этой модели на основе облегчающих наказание эффектов.
Хотя другие депрессанты также имеют подобные эффекты, ни один не являет-
ся таким эффективным в этом отношении, как бензодиазепин. Это одна из
причин рассмотрения бензодиазепинов в качестве препаратов, обладающих
уникальным успокаивающим действием.
Сильные транквилизирующие действия бензодиазепинов проявляются при
дозах, которые продуцируют серьезные побочные эффекты. Хотя при принятии
бензодиазепинов может проявиться вялость, это меньшая проблема, если
сравнивать с теми, что вызывают другие депрессанты. Так как смертельная
доза очень велика, вероятность самоубийства или передозировки при приеме
бензодиазепинов намного меньше, чем при приеме других депрессантов. Од-
нако, бензодиазепины усиливают действие алкоголя и других депрессантов,
и летальные исходы при таких комбинациях не так уж редки. Поэтому, хотя
бензодиазепины совсем не такие токсичные, как, например, барбитураты или
метаквалон, они тоже подвергают человека риску передозировки.
Кроме лечения беспокойства, бензодиазепины используются и для других
целей. Например, они применяются для лечения алкоголизма. Алкоголь и
бензодиазепины имеют некоторые общие черты, поэтому отказ от алкоголя
легче переносится при помощи бензодиазепинов. Кроме этого, бензодиазепи-
ны обладают противоконвульсивным действием. Также они используются в ка-
честве анестетиков для небольших по масштабу и сложности операций, нап-
ример, в стоматологии, для лечения мускульных спазмов и припадков.
Депрессанты и усиление действия других наркотиков
Если рассматривать депрессанты в этом контексте, то все они имеют
тенденцию усиливать действие друг друга. То есть, эффект от смешанных
доз намного выше стандартной дозы одного депрессанта и его трудно преду-
гадать. Этот момент является одним из самых опасных при употреблении
всех препаратов. Огромное количество смертей от передозировки происходят
не столько от принятия большой дозы одного препарата, сколько от смеши-
вания различных препаратов. Алкоголь, барбитураты, небарбитуратные успо-
коительные (квалюды, мепробамат) и бензодиазепины, - все они реагируют
между собой и производят дополнительные эффекты. Это происходит также и
при их смешивании с героином и другими опиатами. Во многих случаях ле-
тального исхода при приеме героина, причину смерти ищут в его передози-
ровке, но, в действительности, смерть наступает от комбинации с алкого-
лем или другими успокоительными препаратами (см. Главу 9). В соот-
ветствии с данными Национального Института по Злоупотреблению Наркотика-
ми самое большое количество смертей от передозировки наркотиков в США
происходит от употребления алкоголя совместно с другими депрессантами.
Такая комбинация депрессантов убила Элвиса Пресли, так случается с тыся-
чами людей ежегодно.
Подобные проблемы встречаются также и при приеме небольших доз. Пред-
положим, молодой женщине прописан Valium для преодоления кризисной ситу-
ации в семье. Допустим, после принятия препарата она встречается с
друзьями за ужином и выпивает две бутылки пива. Возможно, в обычных обс-
тоятельствах она бы вполне нормально перенесла такую дозу алкоголя, но
так как перед этим она приняла Valium, это могло привести к достаточно
сильному опьянению. И если она попытается добраться на машине домой пос-
ле такой комбинации, потеря двигательной координации может закончиться
фатально. Предполагается, что комбинации алкоголя с успокоительными пре-
паратами является более частой причиной автокатастроф, чем просто алко-
гольная интоксикация. Никогда не смешивайте депрессанты с алкоголем.
