или по крайней мере ряд гормонов в различных пропорциях.
Я рассмотрел явление пересекающихся кривых "доза --
эффект" довольно подробно, поскольку оно представляет собой
наиболее распространенную причину ошибок в тех областях науки,
которыми я занимаюсь,-- эндокринологии и исследовании стресса.
РАСХОДЯЩИЕСЯ КРИВЫЕ "ВРЕМЯ -- ЭФФЕКТ".
Аналогичная проблема возникает в том случае, когда
различные действия одного и того же фактора проявляются не
одновременно.
Приведем пример из наших исследований по стрессу и общему
адаптационному синдрому. Переход между тремя типичными стадиями
синдрома (реакция тревоги, стадия устойчивости и стадия
истощения) не резкий: наблюдается некоторая размытость границ и
определенные признаки проявления двух стадий. Справедливость
сказанного не зависит от того, каким стрессором вызван синдром,
поэтому нижеприведенный рисунок может послужить иллюстрацией
расходящихся кривых "время -- эффект" при стрессе вообще.
Мы видим, что кривые, описывающие соответственно тенденцию
к отеку, липиды надпочечников, устойчивость к стрессу и вес
тимуса, не пересекаются одновременно при смене стадии реакции
тревоги стадией устойчивости и затем стадией истощения. Это
объясняется различной степенью "инерции" у разных "мишеней"
стресса.
Очевидно, если любой агент вызывает такие расходящиеся
кривые "время -- эффект" в разных "мишенях", то общий вид
реакции может оказаться совершенно различным в двух
экспериментах просто потому, что они были закончены и
подвергнуты анализу в разное время. Разумеется, степень
развития синдрома в целом к данному моменту времени зависит
также от множества прочих факторов, которые нелегко
контролировать и даже распознавать (например, состояние
питания, дозировка и скорость поглощения вводимого вещества --
стрессора, влияние не поддающихся контролю загрязнений,
температура окружающей среды).
ПЕРЕДАТОЧНАЯ СТАНЦИЯ.
Предположим, наблюдения показали, что как стимул S, так и
гормон эндокринной железы Т могут действовать на "мишень" Т1. В
таком случае, несомненно, теория, утверждающая, что только Т
способен воздействовать на Т1, будет явно ложной. Но если
проблема сформулирована именно таким образом, весьма
соблазнительно счесть вышеупомянутое "утверждение
самоочевидным. Однако оно оставляет без внимания возможные
осложнения, обусловленные тем, что передача осуществлялась
через Т. Хотя любой эндокринолог знает, что в конечном счете
всякое стимулирующее воздействие "гландулотропных" гормонов
гипофиза на железы передается именно таким образом, тем не
менее на практике эта ошибка весьма распространена.
Ложность вышеприведенной и, казалось бы, не вызывающей
сомнения аксиомы становится очевидной при рассмотрении
следующей схемы:
Хотя, как показано на схеме, 8 может очевидным образом
воздействовать на Т1, однако столь же справедливо было бы
утверждать, что только Т в состоянии воздействовать на Т1,
поскольку 5 оказывает действие на конечную "мишень" именно
через эту передаточную станцию.
В нашем институте мы столкнулись с данной проблемой с
связи с воспроизведением одного почечного заболевания,
нефросклероза, с помощью метиландростендиола (МАД). Как я ранее
показал в систематических экспериментах с несколькими сотнями
стероидов, нефросклероз вызывают только те из них, которые
обладают минералокортикоидной активностью. Поэтому обобщение,
согласно которому нефросклеротическое действие тесно связано с
минералокортикоидным эффектом, представлялось оправданным.
Затем один из моих бывших студентов, Флойд Скелтон,
опубликовал чрезвычайно интересную статью, в которой он
показал, что МАД также вызывает нефросклероз. Это соединение
представляет собой тестоид, или мужской половой гормон. Оно
определенно не обладает никакими минералокортикоидными
свойствами, более того, ему вообще не свойственна кортикоидная
активность. Даже в химическом отношении оно совершенно отлично
от всех гормонов коры надпочечников.
Этот факт интриговал нас в течение известного времени,
пока в сотрудничестве с Эрнесто Сальгадо мы не обнаружили, что
МАД не оказывает нефросклеротического действия на крыс с
удаленными надпочечниками, хотя на его тестоидное действие
(стимуляция мужских вторичных половых признаков) удаление
надпочечников не влияет.
Таким образом, стало очевидным, что, хотя удаление
надпочечников никоим образом не препятствует действиям,
характерным для МАД, оно не позволяет ему вызывать
нефросклероз. Объяснением этому явлению, по всей видимости,
может служить то обстоятельство, что нефросклеротическое
действие МАД является следствием какой-то "ошибки обмена" в
самой коре надпочечников; под его влиянием клетки коры
вырабатывают преимущественно минералокортикоидоподобные
гормоны.
АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ ПУТИ.
Эта ошибка нередко вызывается явлением, которое я назвал
"обусловливание" -- зависимостью определенного действия от
изменяющихся факторов. Здесь типичен следующий ход рассуждений:
если стимул S действует на мишень Т1 только в присутствии
эндокринной железы Т, то чрезвычайно вероятно, что S
воздействует на Т1 через Т. Еcли затем можно показать, что
гормоны железы Т действуют на Т1 (в том же смысле, в каком S
воздействует на Т1 в присутствии Т), то можно считать
практически установленным, что S действует на Т1 через
посредство Т (как показано на предыдущей схеме).
Это заключение также ложно, как видно из следующей схемы:
Очевидно, при данных условиях S может воздействовать на Т
непосредственно по пути Р, но это действие может проявиться
лишь в присутствии гормонов Т. В этом случае мы говорим, что Р
обусловливает гормональное действие Т, но сам по себе
действенным не является.
Изучение кортикоидов дало нам бесчисленные примеры
взаимосвязей такого типа. Скажем, у крысы с удаленными
надпочечниками в отличие от не подвергавшихся этой операции
крыс воздействие стрессором (например, формалином, холодом) не
вызывает резкой временной дегенерации тимуса. В то же время
кор-тизол обусловливает дегенерацию тимуса даже у крысы с
удаленными надпочечниками и подпороговые дозы кортизола
(которые сами по себе были бы неэффективными) цогут оказаться
эффективными за счет одновременного воздействия Стрессоров даже
в отсутствие надпочечников. В подобных случаях можно сказать,
что стрессоры обусловливают или повышают чувствительность
"мишени" (тимуса) к кортизолу. Практически то же самое
взаимодействие между стрессорами и кортизолом было подтверждено
для катаболического, противовоспалительного и многих других
действий этого стероида.
Существует несколько разновидностей этого типа
взаимодействия. Например, определенная реакция Т (на предыдущей
схеме) может не иметь места ни под влиянием гормонов железы Т,
ни под влиянием стимула S, если железа Т отсутствует. В
подобных случаях реакция может быть все-таки получена при
одновременном воздействии и гормонов Т, и стимула S.
Подходящим примером, с которым я столкнулся в процессе
своей собственной работы по изучению кортикоидов, является
воспроизведение почечного поражения, называемого
нефросклерозом, посредством ДКА. У нормальной крысы, получающей
диету с малым содержанием натрия, практически невозможно
вызвать нефросклероз с помощью ДКА. Умеренное увеличение
потребления хлорида натрия само по себе также не способно
вызвать нефросклероз при данных условиях. Однако одновременное
воздействие ДКА и малых добавок в пищу хлорида натрия неминуемо
приводит к сильному нефросклерозу.
РАЗВЕТВЛЯЮЩИЕСЯ ПУТИ.
Общий принцип наиболее распространенной ошибки,
случающейся при "разветвлении путей" между стимулом и
"мишенью", иллюстрируется следующей схемой:
Предположим, что, когда действие стимула впервые
подверглось изучению, все первоначальные исследования оказались
посвященными его воздействию на Т1 Т2 и Т3. Большие усилия были
затрачены на определение того, как именно действует 5, и в
результате для каждой из трех "мишеней" было с определенностью
установлено, что все действия осуществляются через посредство
передаточной точки Т. С течением лет способность S
воздействовать только через Т приобрела характер классического
примера и вошла в учебники. Если теперь обнаружится, что S
действует также и на "мишень" Т4, то искушение предположить,
что и в этом случае воздействие опосредуется все той же
передаточной точкой, будет очень велико. на самом деле S все же
может осуществлять свое воздействие напрямую. (как показано на
рисунке) или через какую-либо передаточную точку, отличную от
Т, но к настоящему времени существует психологический барьер,
препятствующий даже рассмотрению такой возможности.
Мы столкнулись с этой конкретной проблемой в связи с нашей
работой по изучению прямого воздействия препаратов АКТГ. Когда
мы начали исследование, считалось общепринятым, что АКТГ
действует лишь путем стимуляции выработки кортикоидов
надпочечниками, поскольку все его известные эффекты могли быть
устранены удалением надпочечников. Затем оказалось, что даже
самые очищенные препараты АКТГ стимулируют препуциальные железы
у крыс. Эти образования, будучи вторичными половыми признаками,
регулируются половыми железами. Поэтому мы повторили свою
работу на кастрированных животных, чтобы проверить возможность
опосредования через половые железы. Подобного действия
продемонстрировать не удалось, поскольку АКТГ сохранил свою
активность и в отсутствие половых желез. Поэтому мы с
уверенностью предположили, что имеем дело с обычным, то есть
опосредованным надпочечниками, действием самого АКТГ, а не с
действием примесей, стимулирующих половые железы.
Потребовалось известное время, прежде чем мы пришли к
выводу о необходимости проверки того, действительно ли это
конкретное действие АКТГ Зависит от присутствия надпочечников.
В итоге, когда эксперименты были повторены на животных с
удаленными надпочечниками, мы обнаружили, что, как ни странно,
эффект стимуляции препуциальных желез в отличие от всех других
известных эффектов действия данного гормона не устраняется этой
операцией. Таким образом, мы установили, что сам АКТГ (или
какое-то вещество, присутствующее даже в самых очищенных
препаратах АКТГ) оказывает на надпочечники прямые воздействия.
Оглядываясь назад, осознаешь, что проверка идеи об опосредующем
действии надпочечников в общем-то элементарна. И тем не менее
ни в одной из множество статей, описывающих стимуляцию
препуциальных желез АКТГ, не было никаких данных об опытах на
животных с удаленными надпочечниками. Считалось очевидным, что
АКТГ может лишь стимулировать процесс выработки кортикоидов,
что другие возможные его действия просто не проиходили в
голову.
К сожалению, занимаясь воспроизведением нефросклероза с
помощью больших доз СТГ, я опять допустил ту же ошибку.
Бесчисленными наблюдениями было твердо установлено, что СТГ не
действует посредством надпочечников ни на какой ранее изученный
вид ткани. Когда мы выяснили, что у соответствующим образом
сенсибилизированных крыс большие дозы СТГ способны вызывать
нефросклероз, вопрос о возможности опосредования надпочечниками
долгое время даже не приходил мне в голову. В конце концов,
