промежуточного соединения, необходимого при приготовлении лизергиновой
кислоты. Хотя известны лишь несколько природных и искусственно полученных
амидов лизергиновой кислоты, они обладают рядом различных полезных
фармакологических свойств. Особенно полезен эргоновин,
N-(1(+)-1-гидроксоизопропил)-амид d-лизергиновой кислоты, который в
промышленности применяется как окислитель{?!!}.
Попытки получить амиды лизергиновой кислоты обычным способом выделения
амидов, так же как и взаимодействие аминов с хлоридом лизергиновой кислоты
или ее анионом ,были безуспешны.Патенты США описывают процессы получения
амидов лизергиновой кислоты,хотя эти процессы эффективны как дополнение к
желаемому превращению лизергиновой к-ты в один из ее амидов,они все же
лишены преимуществ.Предлагаемый ниже способ достаточно простой и удобный
получения амидов лизергиновой кислоты, который позволяет провести реакцию
между лизергиновой кислотой и ангидридом трихлоруксусной кислоты, чтобы
получить смесь лизергиновой и трифторуксусной кислот, а затем провести
взаимодействие смеси ангидридов с азотистыми соединениями, имеющими не
менее одной связи водород-азот. Полученный амид лизергиновой кислоты
выделяется из смеси удоб- ным способом.
Взаимодействие лизергинового и трифторуксусного ангидридов происходит при
низкой температуре, это значит, что реакция может проходить при температуре
около О^С. Предпочтителен интервал от -15"С до -20шС. Этот интервал
включает температуры достаточно высокие, чтобы реакция проходила быстро; он
позволяет также принять меры предосторожности против слишком большой
скорости реакции, развития высокой температуры и, следовательно, возмож-
ного нежелательного разложения смеси ангидридов.
Реакция проходит в среде соответствующего дисперсанта, который является
инертным по отношению к реагентам. Лизергиновая кислота малорастворима в
реагентах, пригодных для проведения реакции, поэтому она находится в виде
взвеси в дисперсанте.
Требуется 2 галлона трифторуксусной кислоты на моль лизергиновой кислоты
для быстрого и полного превращения лизергиновой кислоты в смесь ангидридов.
Оказалось, что молекула ангидрида связывается с одной молекулой лизергина,
которая содержит основной атом азота, и это тот самый отдукт, который
реагирует со второй молекулой трифторуксусного ангидрида, чтобы образовать
ангидрид, находящийся в смеси с одной молекулой трифторуксусной кислоты.
Превращение лизергиновой кислоты в смешанный ангидрид происходит за
относительно короткое время, но, чтобы реакция прошла полностью, требуется
около трех часов.
Смесь ангидридов лизергиновой и трифторуксусной кислоты относительно
неустойчива, особенно при комнатной температуре, а также при более высоких
температурах, поэтому ее следует хранить при низкой температуре.
Термическая неустойчивость ангидрида в смеси делает желательным превращение
его в лизергиновую кислоту без лишних потерь. Сам ангидрид, поскольку
содержит группу лизергиновой кислоты, также может существовать в смеси
большей частью в виде аддукта в ионной форме совместно с ангидридом
трифторуксусной кисло- ты или самой кислотой. Для максимального выхода
продукта очень важно, чтобы полученная лизергиновая кислота была бы
безводной.Для обезвоживания кислоты проще всего ее нагреть до 105-11О^С в
вакууме примерно 1 мм ртутного столба в течение нескольких часов, так как
других подходящих способов обезвоживания кислоты нет. Превращение
смешанного ангидрида в амид посредством взаимодействия ангидрида с
азотистым основанием, таким, как аминогруппа, следует проводить при
температурах, равных комнатной или ниже. Наиболее удобно проводить реакцию,
добавляя охлажденный раствор смешанного ангидрида к аминосоединению,
имеющему приблизительно комнатную температуру. Из-за того, что кислотные
реагенты присутствуют в реакционной смеси в виде смешанного ангидрида, для
максимально полного превращения требуется около пяти моль-эквивалентов
аминогрупп на один моль-эквивалент смешанного ангидрида. Для того, чтобы
смешанный ангидрид полностью вошел в реакцию, желательно в реакционную
смесь дать несколько больше реагента, чем пять моль. При желании можно
использовать основное соединение, способное частично нейтрализовать
кислотные составляющие, находящиеся в реакционной смеси. Примером такого
соединения может служить третичный амин. В этом случае примерно один
моль-эквивалент аминосоединения будет превращен в амид лизергиновой
кислоты,а лизергиновая кислота, не участвовавшая в реакции, может быть
удалена из реакционной смеси и использована еще раз в других реакциях.
Проводится это превращение по следующему методу:
Безводную лизергиновую кислоту дисперги- руют в подходящей среде, например,
в амилнитриле, и суспензию охлаждают до -15 -20^С. В суспензию медленно
добавляют раствор, содержащий примерно два моль-эквивалента трифторуксусной
кислоты, предварительно охлажденный до -20шС. Смесь выдерживают при низкой
темпе- ратуре в течение 1-3 часов, чтобы образовалась смесь ангидридов
лизергиновой и трифторуксусной кислот. Раствор смеси ангидридов добавляю к
амино- соединению в количестве около пяти моль-эквивалентов для прохождения
реакции. Хотя обычно амино-соединения предварительно растворяют, можно
этого не делать. Реакцию с аминосоединением или его раствором следует
проводить при комнатной или более низкой температуре. Реакционную смесь
оставляю на 1-3 часа при комнатной температуре и желательно в темноте, а
затем избыток растворителя можно удалить испарением в вакууме при
температуре чуть выше комнатной. Осадок, состоящий из амида с избытком
амина и его соли, вымывается хлороформом и водой. Вода отделяется от
раствора хлороформа, который содержит амид; осадок много раз промывают
водой, чтобы удалить избыток амина и его разнообразных солей,
образовавшихся при реакции, включая и непрореаги- ровавшую лизергиновую
кислоту. Раствор хлороформа подвергается испарению, удаляя остаток амида
лизергиновой кислоты. Амид, полученный таким способом, может быть легко
очищен любым доступным методом. Растворители и дисперсионная среда, которые
используются вами в этой реакции, должны сохранять жидкое состояние при
низких температурах и иметь инертную природу, не вступая в реакции с
лизергиновой кислотой и трифторуксусным ангидридом. В качестве подходящих
реагентов можно предложить: амилнитрил, диметилформамид, пропилнитрил, и
тому подобные. Обычно другие реагенты используются до- вольно редко. Из
перечисленных выше веществ наиболее подходит амилнитрил, поскольку он имеет
малую реакционную способность при температуре реакции, относительно летуч и
легко отделяется от реакционной смеси перегонкой в вакууме. Для получения
амида лизергиновой кислоты можно предложить множество азотистых оснований,
подходящих для проведения реакции. Как уже было сказано, азотистое
соединение должно иметь связь водород-азот, чтобы образовался амид. Для
реакции можно взять следующие аминосоединения: аммиак, гидразин, первичные
амины, такие как глицин, этаноламин, дигли- цилглицин, аминопропанол,
диэтиламин, эфедрин и другие. Когда в реакцию вступают такие вещества, как
аминопропанол или любой спиртосодержащий амин, при взаимодействии с
ангидридами лизергиновой или трихлоруксусной кислот, продукты реакции, к
несчастью, содержат также аминогруппы. Вследствие двойственной природы
спиртосодержащих аминов образуются два изомера. Обычно количество
примесного соединения не превышает 25-30%, от общего количества продукта
реакции, но иногда это количество бывает существенно завышено. Аминогруппы
очень редко можно превратить в желанный гидроксиламид, но выход продукта
можно повысить, если обработать амин или его смесь с амидом спиртовым
раствором щелочи, чтобы провести превращение всех компонентов в необходимый
гидроксоамид. Наиболее целесообразно проводить эту реакцию растворением
амино-компаунда или его смеси в минимальном количестве спирта, одновременно
добавляя в раствор двукратное количе- ство 4-нормального раствора
гидроксида калия. Оставьте смесь на несколько часов при комнатной
температуре, произойдет нейтрализация кислоты щелочью, а затем можно
выделить и очистить амид лизергиновой кислоты.
Следует уяснить, что используемый выше термин "лизергиновая кислота"
включает любой из четырех, или все четыре, стереоизомера, возможные в
структуре лизергиновой кислоты. Изомеры лизергиновой кислоты можно выделить
и подвергнуть превращениям по методам, известным из литературы. Эту
трансформацию можно наглядно показать на следующих примерах.
Пример первый
Приготовление смеси ангидридов лизергиновой и трифторуксусной кислот:
Приготовьте суспензию из 5,36 граммов d-лизергиновой кислоты в 125 мл
амилнитрила и ох- ладите при -20"С. К суспензии добавьте охлажденный (до
-20"С) раствор, содержащий 8,82 грамма трифторуксусной кислоты и 75 мл
амилнитрила. Выдержите эту смесь при температуре -20шС в течение 1,5 часа
для полного растворения вещества, и d-лизергиновая кислота превратится в
смесь ангидридов лизергиновой и трифторуксусной кислот. Смесь ангидридов
мож- но выделить в виде масла, если провести испарение растворителя в
вакууме при температуре около нуля по Цельсию.
Пример второй
Приготовление N.N-диэтиламида d-лизергиновой кислоты:
Раствор смеси ангидридов лизергиновой и трифторуксусной кислот в 200 мл
амилнитрила можно получить, если провести реакцию лизергиновой кислоты
массой 5,36 г с трифторуксусной кислотой массой 8,82 г по первому методу.
Амил- нитрил, содержащий смесь ангидридов, следует добавить к раствору
амилнитрила объемом 150 мл, содержащему 7,6 г диэтиламина. Смесь следует
выдержать в темноте при комнатной температуре в течение примерно двух
часов. Затем перегонкой в вакууме отделить амилнитрил от осадка; осадок
содержит: "нормальные" и "изомерные" формы амида d-лизергиновой кислоты
вместе с некоторым количеством лизергиновой кислоты и соль (продукт
взаимодействия диэтиламина с лизергиновой кислотой и некоторое количество
побочных продуктов. Осадок следует растворить в смеси 150 мл хлороформа и
льда, полученного из 20 мл воды. Отделите верхний слой хлороформа и
проведите экстракцию раствора пятью порциями хлороформа объемом по 50 мл.
Экстракты хлороформа объедините и четыре раза промойте холодной водой
(каждая пор- ция воды имеет объем по 50 мл), чтобы удалить остаточные
количества солей аминов. Затем осушите экстракт хлороформа безводным
сульфатом натрия и проведите испарение хлороформа в вакууме. Таким образом,
получен твердый оста- ток, содержащий "нормальную" и "изомерную" формы
М,Н-диэтиламида d-лизергиновой кислоты, массой 3,45 г. Вещество растворите
в 160 мл смеси бензина и хлороформа, взятой в соотношении 3:1 и проведите
хроматографию с помощью 240 граммов оксида алюминия. Если хроматография
проводится на том же растворителе, то на колонке с оксидом алюминия
появятся две голубые светящиеся полоски. Зона N.N-диэтиламида
d-лизергиновой кислоты будет двигаться быстрее, если пробу разбавить тем же
растворителем, что использовался ранее (объем растворителя около 3000 мл);
разбавление следует проводить, чтобы на хромотограмме не снижалась скорость
продвижения наиболее мобильной зоны голубого окрашивания. Раствор
обрабатывают лимонной кислотой для того, чтобы получить тартрат N.N-диэтил
амида d-лизергиновой кислоты, который будет выделен. Тартрат N.N-диэтил
амида d-лизергиновой кислоты плавится с разложением при 190-196"С.
N.N-диэтил амид ди-изо-лизергиновой кислоты, который адсорбируется на
колонке из оксида алюминия в виде второй флюоресцентной зоны, может быть
удален растворением в хлороформе. "Изо"форма амида может быть выделена
после испарения хлороформа в вакууме.
Пример третий
Приготовление амида N-диэтиламинэтил d-лизергиновой кислоты:
По методу первому готовим раствор смеси ангидридов лизергиновой кислоты и
трифторуксусной кислоты из 2,68 г лизергиновой кислоты и 4,4 г ангидрида
